Antifibrinolytics in cardiac surgery.

Cardiac surgery exerts a significant strain on the blood bank services and is a model example in which a multi-modal blood-conservation strategy is recommended. Significant bleeding during cardiac surgery, enough to cause re-exploration and/or blood transfusion, increases morbidity and mortality. Hyper-fibrinolysis is one of the important contributors to increased bleeding. This knowledge has led to the use of anti-fibrinolytic agents especially in procedures performed under cardiopulmonary bypass. Nothing has been more controversial in recent times than the aprotinin controversy. Since the withdrawal of aprotinin from the world market, the choice of antifibrinolytic agents has been limited to lysine analogues either tranexamic acid (TA) or epsilon amino caproic acid (EACA). While proponents of aprotinin still argue against its non-availability. Health Canada has approved its use, albeit under very strict regulations. Antifibrinolytic agents are not without side effects and act like double-edged swords, the stronger the anti-fibrinolytic activity, the more serious the side effects. Aprotinin is the strongest in reducing blood loss, blood transfusion, and possibly, return to the operating room after cardiac surgery. EACA is the least effective, while TA is somewhere in between. Additionally, aprotinin has been implicated in increased mortality and maximum side effects. TA has been shown to increase seizure activity, whereas, EACA seems to have the least side effects. Apparently, these agents do not differentiate between pathological and physiological fibrinolysis and prevent all forms of fibrinolysis leading to possible thrombotic side effects. It would seem prudent to select the right agent knowing its risk-benefit profile for a given patient, under the given circumstances.

Aprotinina preserva plaquetas em crianças com cardiopatia congênita acianogênica operadas com circulação extracorpórea? / Does aprotinin preserve platelets in children with acyanogenic congenital heart disease undergone surgery with cardiopulmonary bypass?

OBJETIVO: Avaliação dos efeitos hemostáticos e plaquetários em crianças submetidas a correção de cardiopatias congênitas acianogênicas com circulação extracorpórea que receberam aprotinina. MÉTODOS: Estudo prospectivo randomizado em crianças de 30 dias a 4 anos de idade, submetidas a correção de cardiopatia congênita acianogênica, com circulação extracorpórea (CEC) e divididas em dois grupos, um denominado Controle (n=9) e o outro, Aprotinina (n=10). Neste, a droga foi administrada antes e durante a CEC. A disfunção hemostática foi analisada por marcadores clínicos e bioquímicos. Foram consideradas significantes as diferenças com P<0,05. RESULTADOS: Os grupos foram semelhantes quanto às variáveis demográficas e intra-operatórias, exceto por maior hemodiluição no Grupo Aprotinina. Não houve benefício quanto aos tempos de ventilação pulmonar mecânica, permanência no centro de terapia intensiva pediátrica e hospitalar, nem quanto ao uso de inotrópicos e função renal. Ocorreu preservação da concentração plaquetária com a Aprotinina, enquanto no grupo Controle houve plaquetopenia desde o início da CEC. As perdas sanguíneas foram semelhantes nos dois grupos. Não houve complicações com o uso da Aprotinina. CONCLUSÃO: A Aprotinina preservou quantitativamente as plaquetas em crianças com cardiopatia congênita acianogênica

OBJECTIVE: Evaluation of the hemostatic and platelets effects in children with acyanogenic congenital heart disease undergone on-pump surgery who received aprotinin. METHODS: A prospective randomized study was performed on children aged 30 days to 4 years who had undergone correction of acyanogenic congenital heart disease using cardiopulmonary bypass (CPB) and were divided into two groups: Control (n=9) and Aprotinin (n=10). In the Aprotinin Group the drug was administered before and during CPB and the hemostatic dysfunction was analyzed by clinical and biochemical markers. Differences were considered to be significant when P<0.05. RESULTS: The groups were similar regarding demographic and intraoperative variables, except for a greater hemodilution in the Aprotinin Group. The drug presented no benefit regarding time of mechanical pulmonary ventilation, stay in the postoperative intensive care unit and hospital, or regarding the use of inotropic drugs and renal function. Platelet concentration was preserved with the use of Aprotinin, whereas thrombocytopenia occurred in the Control Group since the initiation of CPB. Blood loss was similar for both groups. There were no complications with the use of Aprotinin. CONCLUSION: Aprotinin quantitatively preserved the blood platelets in children with acyanogenic congenital heart disease

Antifibrinolíticos e cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea / Antifibrinolytics and cardiac surgery with cardiopulmonary bypass

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A cirurgia cardíaca é a especialidade cirúrgica que com mais freqüência está associada a sangramento, coagulopatia e necessidade de derivados de sangue. Os agentes farmacológicos aprotinina, ácido epsilon-aminocapróico e ácido tranexâmico são os mais utilizados para auxiliar na hemostasia dos pacientes submetidos à circulação extracorpórea. O objetivo deste trabalho foi apresentar a fisiopatologia do sangramento em cirurgia cardíaca e a atual situação dos antifibrinolíticos quanto à sua eficácia e complicações quando usados nesses procedimentos, dando maior ênfase ao ácido tranexâmico e à aprotinina. CONTEUDO: São discutidos os mecanismos pelos quais a circulação extracorpórea provoca alteração na hemostasia e de que maneira os antifibrinolíticos agem para diminuir o sangramento e o uso de sangue alogênico em cirurgia cardíaca. É dada ênfase ao problema do tromboembolismo que pode ocorrer com o emprego desses antifibrinolíticos, com revisão da literatura. CONCLUSÃO: A fibrinólise é um dos principais fatores relacionados com o aumento do sangramento em cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea. A inibição da fibrinólise, juntamente com a preservação da função plaquetária, é, provavelmente, o mecanismo pelo qual os antifibrinolíticos diminuem o sangramento. O emprego desses fármacos reduz o sangramento em cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea num percentual que pode chegar a 50 por cento. Com relação à preocupação com o tromboembolismo, os ácidos tranexâmico e epsilon-aminocapróico são opções que oferecem maior segurança que a aprotinina.

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Cardiac surgery is the surgical subspecialty most often associated with bleeding, bleeding disorders, and the need of blood products. Agents such as aprotinin, episilon-aminocaproic acid, and tranexamic acid are frequently used to aid the hemostasis of patients undergoing cardiopulmonary bypass. The objective of this report is to present the physiopathology of bleeding during cardiac surgeries and the current role of antifibrinolytics regarding their efficacy and complications when used in those procedures, with emphasis on tranexamic acid and aprotinin. CONTENTS: The mechanisms of changes in hemostasis caused by cardiopulmonary bypass, how antifibrinolytics decrease bleeding, and the use of alogenic blood in cardiac surgery are discussed. A review of the literature emphasizes the thromboembolism secondary to the use of those antifibrinolytics. CONCLUSION: Fibrinolysis is one of the main factors related with increased bleeding during cardiac surgery with cardiopulmonary bypass. Inhibition of fibrinolysis associated with the preservation of platelet function is, probably, the mechanism by which anti-fibrinolytics decrease bleeding. Those agents reduce bleeding in up to 50 percent in cardiac surgeries with cardiopulmonary bypass. Tranexamic acid and episilon-aminocaproic acid are safer than aprotinin in the prevention of thromboembolism.

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La cirugía cardiaca es la especialidad quirúrgica que más frecuentemente está asociada al sangramiento, cuagulopatía y con necesidad de derivados de sangre. Los agentes farmacológicos aprotinina, ácido epsilon-aminocapróico y el ácido tranexámico son los más utilizados para auxiliar en la hemostasia de los pacientes sometidos a la circulación extracorpórea. El objetivo de este trabajo fue presentar la fisiopatología del sangramiento en cirugía cardiaca y la actual situación de los antifibrinolíticos en cuanto a su eficacia y complicaciones cuando usados en estos procedimientos dando más énfasis al ácido tranexámico y a la aprotinina. CONTENIDO: Son discutidos los mecanismos por los cuales la circulación extracorpórea provoca alteración en la hemostasia y de que manera los antifibrinolíticos actúan para disminuir el sangramiento y el uso de sangre alogénica en cirugía cardiaca. Se le da énfasis al problema del trombo embolismo que puede ocurrir con el uso de esos antifibrinolíticos, con revisión de la literatura. CONCLUSIONES: La fibrinólisis es uno de los principales factores relacionados con el aumento del sangramiento en cirugía cardiaca con circulación extracorpórea. La inhibición de la fibrinólisis, conjuntamente con la preservación de la función plaquetaria es probablemente el mecanismo por el cual los antifibrinolíticos disminuyen el sangramiento. El uso de esos fármacos reduce el sangramiento en cirugía cardiaca con circulación extracorpórea en un porcentaje que puede alcanzar el 50 por ciento. Con relación a la preocupación con el trombo embolismo, el ácido tranexámico y el ácido epsilon-aminocapróico son opciones que ofrecen una mayor seguridad que la aprotinina.

Impact of high dose aprotinin on cardiac function and cerebral oxygenation in valve replacement

The aim of this study is to evaluate the effects of full dose aprotinin administration on early and late postoperative myocardial function, cerebral oxygenation by monitoring of jugular bulb oxygen saturation and neurological outcome after cardiac surgery. Sixty patients underwent elective single valve [mitral or aortic] replacement were randomly classified into two groups: High dose aprotinin group [n=30] and control group [n=30]. Patients' parameters were recorded perioperatively, early post operative and after 3 months. Patients parameters include echocardiographic evaluation, operative parameters [spontaneous recovery of the heart, the need for inotropic support to wean the heart from cardiopulmonary bypass], ICU parameters [[duration of intropic support, ventilatory hours, ICU stay] and complications [including low COP syndrome, myocardial infraction, and renal impairment]], lastly jugular venous bulb oxygen saturation, neurological deficits, and mortality rate. The patients who received high dose aprotinin showed a significantly less intraoperative and early postoperative blood loss than control group patients, with significant reduction of postoperative ventilator support, need for inotropes and total ICU stay. The early postoperative period showed that high dose aprotinin group had marked improvement in the echocardiographic measurements. This was maintained throughout the follow up period. Significant cerebral desaturation was recorded in control group in the early postoperative period. The neurological deficits and hospital mortality were significantly higher in control group than aprotinin group. We concluded that in elective valve replacement surgery, high dose aprotinin administration provides better intraoperative myocardial and cerebral protection reflected in better postoperative cardiac and cerebral functional recovery

Uso da aprotinina na operação da aorta torácica associada à hipotermia profunda e parada circulatória: metanálise / Use of aprotinin in thoracic aortic operations associated with deep hypothermic circulatory arrest: a meta-analysis

OBJETIVO: Avaliar as complicações decorrentes do uso da aprotinina em pacientes submetidos à cirurgia de aneurisma ou dissecção da aorta torácica, que utilizaram hipotermia profunda e parada circulatória. MÉTODO: Realizou-se uma revisão sistemática da literatura, com uma estratégia de busca de baixa especificidade, nas bases de dados da Medline® e LILACS®. Dois pesquisadores independentes realizaram a seleção de artigos, seguindo os critérios adotados para inclusão de estudos, agrupando-os em dois grupos, um em que foi empregada baixa dose de aprotinina e outro alta dose. Os resultados foram apresentados como risco relativo para as variáveis dicotômicas, e como diferença de média ponderada para as variáveis contínuas, ambos com 95 por cento de intervalo de confiança. RESULTADOS: Sete artigos compuseram a revisão sistemática, selecionados a partir de 2044 estudos revisados. A metanálise do único ensaio clínico controlado e randomizado não evidenciou riscos no uso da aprotinina, e apresentou uma redução significativa no sangramento e requerimento de transfusão de sangue. A metanálise dos estudos que empregaram baixa dose de aprotinina foi similar. Por outro lado, a metanálise dos estudos que adotaram alta dose de aprotinina não apresentou significância estatística em nenhuma variável estudada. CONCLUSÃO: Apesar de os resultados não evidenciarem riscos efetivos do uso da aprotinina, o poder estatístico da metanálise é baixo. Portanto, novos ensaios clínicos controlados e randomizados são requeridos, a fim de detectar possíveis malefícios do uso da aprotinina nesse tipo de operação.

OBJECTIVE: To evaluate complications involved in the use of aprotinin in patients after thoracic aortic aneurysm or dissection surgeries associated with deep hypothermic circulatory arrest. METHODS: A systematic review of literature was carried out, with a search strategy of low specificity, in the Medline® and LILACS® databases. Two independent researchers carried out article selection following the criteria adopted for inclusion of studies, grouping them into two groups, one where low doses of aprotinin were employed and the other with high doses. The results are presented as relative risk for the dichotomy variable, and as weighted mean differences for continuous variables, both with 95 percent confidence intervals. RESULTS: Seven articles were included in the systematic review selected from 2044 revised studies. Meta-analysis of the only randomized controlled trial did not demonstrate risks with the use of aprotinin, and presented a significant reduction in bleeding and blood transfusion requirements. Meta-analysis of the studies that used low doses of aprotinin was similar. On the other hand, meta-analysis of the studies that adopted high doses of aprotinin did not present statistical significance in any of the studied variables. CONCLUSION: Despite of the results not showing any effective risks with the use of aprotinin, the statistical power of the meta-analysis is low. Therefore, new randomized controlled trials are required, in order to detect possible complications in the use of aprotinin in this type of operation.

Estudio de la protección plaquetaria de la aprotinina evaluada por tromboelastograma / Tromboelastograph's study of the platelet protection by aprotinin

Introducción: Con frecuencia la transfusión intraoperatoria se basa en criterios individuales y subjetivos. En cirugía cardiovascular se transfunden plaquetas y otros componentes de banco, asumiendo que la circulación extracorpórea produce el deterioro de los mismos. A su vez, con el propósito de disminuir el sangrado intraoperatorio, se indican drogas antifibrinolíticas como la aprotinina o el ácido-aminocaproico. Es controvertido el efecto adicional de la aprotinina como "protector plaquetario", así como la transfusión rutinaria de hemoderivados y drogas antifibrinolíticas en ausencia de criterios objetivos. En la búsqueda de los mismos, empleamos el tromboelastograma con técnicas nuevas para comprobar las siguientes hipótesis: 1.- evaluar el impacto de la circulación extracorpórea sobre las plaquetas y 2.- establecer si la aprotinina ejerce efecto protector sobre las últimas. Materiales y métodos: Se estudiaron prospectivamente 52 pacientes de cirugía cardiovascular divididos en 2 grupos: aprotinina (A) y control (C), empleando una técnica anestésica estándar, monitoreo invasivo, laboratorio de medio interno, coagulograma básico y tromboelastograma. Del último se midió la variable máxima amplitud, lo que con modificaciones técnicas (celite, heparinasa, reopro), permitió evaluar con precisión la función plaquetaria durante las distintas etapas de la cirugía (MA1 = basal, MA2 = en circulación extracorpórea). Los grupos se randomizaron por cuadros, recibiendo el A: 2 millones de UKIU postinducción en infusión endovenosa, 2 millones en la circulación extracorpórea y 500 mil por hora hasta la terminación de la cirugía. Resultados: 1.- La diferencia entre MA1 y MA2 en el grupo A estableció una P = 0.0006 y en el grupo C una P = 0.0001. 2.- Función plaquetaria de A vs C = NS. Conclusiones: 1.- En ambos grupos se demuestra que la circulación extracorpórea produciría un significativo deterioro de la función plaquetaria. 2.- La aprotinina no produce ningún efecto protector sobre la plaqueta.